Como todos os anos, no fim de cada mês de maio ocorre o Encontro Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e, em 2014, ela atingiu um marco importante, realizando o seu 50º encontro. Na área dos tumores gastrointestinais, contamos com duas apresentações plenárias, além de inúmeros trabalhos oriundos dos mais diversos centros de tratamento oncológico e de pesquisa. Neste manuscrito vamos comentar sobre alguns dos mais importantes.

Em cada encontro, são oferecidas homenagens a médicos pesquisadores em reconhecimento ao trabalho desenvolvido nas diversas áreas da oncologia. Neste ano, o “Science of Oncology Award” foi oferecido ao Dr. Harald ZurHusen. Esse prêmio é dedicado a trabalhos inovadores na área das ciências básicas. O Dr. ZurHusen é alemão e atualmente trabalha
no Centro Alemão de Pesquisa em Câncer, apesar de oficialmente já estar aposentado. Sua formação foi na área da virologia, e foi nessa área que desenvolveu suas linhas de pesquisa, incluindo trabalhos que correlacionam HPV e câncer de colo do útero, o que lhe rendeu um prêmio Nobel em 2008. Atualmente, o Dr. ZurHusen investiga fatores relacionados ao desenvolvimento de outras neoplasias.

Há muito tempo o consumo de carne vermelha vem sendo relacionado ao desenvolvimento de câncer colorretal (CCR). Países com grande consumo de carne vermelha, como os Estados Unidos e alguns da E uropa, parecem ter maior incidência de CCR. Além disso, em 1987 os japoneses publicaram um trabalho correlacionando o preparo da carne através do cozimento com a liberação de carcinógenos que estariam elevando o risco de desenvolvimento de neoplasias naquele país. No entanto, paradoxalmente, essa elevação do risco de CCR não parece estar associada ao consumo de frango nem
de pescados, mesmo utilizando os mesmos métodos de preparo, com a ressalva de que o último tem inclusive sido relacionado como possível fator de proteção. Outro dado que contraria essa suposição é a relação entre o consumo de carne vermelha e a incidência de CCR em alguns países específicos. Por exemplo, na Mongólia se consome carne vermelha em grande quantidade, porém a incidência de CCR é muito baixa. Correlacionando dados demográficos de incidência de CCR ao longo do tempo e mudança em padrões alimentares em diversos países e levando em consideração a procedência da carne vermelha em cada local, o Dr. ZurHusen identificou um risco maior para consumo de carne de bovinos do tipo europeu, e investigou a hipótese de que o CCR pode estar relacionado a algum fator específico, sugerindo que seja um vírus relativamente termorresistente ainda não identificado, que seja transmitido através da ingestão de carne crua ou pouco cozida. Ele sugeriu que essa infecção latente seria responsável por alterações inflamatórias no cólon com formação de radicais livres, que, eventualmente, levariam à formação de pólipos e ao câncer. Através da análise do soro obtido em gado europeu, foram isoladas algumas amostras de DNA circulares que são termorresistentes. No entanto, eles ainda não foram encontrados em amostras de CCR. O Dr. ZurHusen englobou em sua investigação a relação também com outros tipos de tumor e inclusive outras doenças não oncológicas.

O outro trabalho relacionado aos tumores gastrointestinais apresentado na sessão plenária pelo Dr. Venook foi o CALGB/SWOG 80405, um estudo de fase III que comparou quimioterapia convencional associada a bevacizumabe ou cetuximabe como primeiro tratamento para pacientes com CCR metastático. Nesse estudo, pacientes com diagnóstico
de CCR avançado, com KRAS selvagem para os códons 12 e 13, virgens de tratamento, foram randomizados para um dos seguintes esquemas terapêuticos: FOLFIRI ou FOLFOX, de acordo com a escolha do investigador, associado a cetuximabe ou bevacizumabe. O objetivo primário era avaliar sobrevida global. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal direcionado para VEGF circulante, foi o primeiro antiangiogênico aprovado para uso clínico. O cetuximabe tem como alvo o EGFR, e é utilizado naqueles pacientes que possuem o receptor livre de mutações ativadoras em Ras. Foram incluídos 1.137
pacientes com idade mediana de 59 anos, 84% foram tratados com intenção paliativa desde o início, ou seja, sem perspectiva de ressecção cirúrgica, 73% dos médicos optaram por usar o esquema FOLFOX como primeira linha de tratamento. A sobrevida mediana no grupo que recebeu cetuximabe foi de 29,9 meses, e no grupo que recebeu bevacizumabe, 29,0 meses, p: 0,34, mostrando que os dois grupos tiveram sobrevida praticamente igual. O mesmo pode ser dito para o tempo até a progressão, que foi 10,4 e 10,8 meses, respectivamente. Alguns pacientes, 11% de todos incluídos (n: 124), foram submetidos a cirurgia. Nesse grupo a sobrevida mediana excedeu 5,5 anos, confirmando que,
quando possível, a ressecção de doença metastática está associada a maior sobrevida. O perfil de toxicidade encontrado com esses esquemas não foi diferente do esperado baseado em estudos prévios com essas drogas. Alguns dados ainda serão analisados e apresentados, como taxa de resposta, dose intensidade de cada medicação, duração de cada tratamento, esquemas de quimioterapia subsequentes e análise expandida da mutação do NRAS, por exemplo. Baseado nesses resultados, não parece haver diferença significativa entre os esquemas testados, sendo todas essas combinações aceitáveis para primeira linha de tratamento. Mais importante ainda, fica mais uma vez demonstrado que, apesar de terem doença incurável, a sobrevida mediana desses pacientes atinge quase 30 meses, com possibilidade de mais de 5 anos caso apresentem condições para ressecção cirúrgica. Uma questão ainda controversa no tratamento oncológico dos tumores de reto localmente avançados que previamente receberam quimiorradioterapia neoadjuvante e cirurgia é a adição de quimioterapia adjuvante. Foram reportados os resultados de um estudo de fase II randomizado da Coreia que comparou a adição de quimioterapia adjuvante baseada em Fluorouracil (5-FU) e leucovorin (LV) com ou sem oxaliplatina. Com um total de 321 pacientes incluídos e após 38,2 meses de seguimento, 71,6% dos pacientes do braço que recebeu oxaliplatina e 62,9% do braço com 5-FU/LV estavam vivos e sem evidência de doença (p: 0,047). Analisando os subgrupos, aparentemente aqueles que apresentaram pior resposta a quimiorradioterapia mantendo o comprometimento linfonodal foram os que mais se beneficiaram da adição de oxaliplatina. Essa permanece uma questão a ser esclarecida, já que se tratou de um estudo pequeno e os dados de sobrevida ainda não estão disponíveis, porém é possível que alguns pacientes se beneficiem de mais tratamento após a cirurgia, assim como acontece com os tumores de cólon. Como comentamos anteriormente, cada vez mais consideramos procedimentos cirúrgicos para o tratamento dos pacientes com CCR metastático com o intuito de deixá-los livres da doença e, provavelmente, aumentando a sobrevida. O grupo canadense da British Columbia avaliou os pacientes submetidos à ressecção de doença metastática e depois comparou o benefício a depender da sua localização. De 1995 a 2010 foram atendidos 2.082 pacientes com CRC metastático, 544 foram submetidos a cirurgia: 207 ressecaram lesões no fígado (38,1%), 57 no pulmão (10,5%), 11 no fígado e no pulmão (2,0%), 98 no peritônio (18,0%), 50 no ovário (9,2%), 34 no cérebro (6,3%) e 87 em outros órgãos (16,0%). Os pacientes não submetidos a cirurgia tiveram uma sobrevida global de 13,4 meses comparado a 41,8 meses no grupo que realizou ressecção cirúrgica de lesões em fígado, pulmão e ovário. Analisando por sítio de doença metastática, a sobrevida global foi de 46,2 meses para ressecções hepáticas, 43,0 meses para pulmão, 41,2 para fígado e pulmão, 13,4 para peritônio, 21,8 para ovário e 15,8 meses para cérebro. Como conclusão, a cirurgia deve ser considerada como parte do tratamento de pacientes selecionados com doença metastática, sendo os resultados pós-ressecção de lesões hepáticas e pulmonares os mais animadores.

O desenvolvimento de novos medicamentos para tratamento de câncer vem evoluindo exponencialmente. No entanto, algumas medicações comumente utilizadas em outros contextos parecem ter atividade também antitumoral. Uma delas é a metformina, que é um antidiabético oral da classe das biguanidas. Alguns estudos de coorte observacional retrospectiva sugerem uma redução da mortalidade naqueles pacientes em uso dessa medicação. Neste encontro da ASCO, a Dra. Jessica Paulus apresentou uma análise da maior coorte retrospectiva investigando essa relação. Foram avaliados 21.352 pacientes com diagnóstico de CCR entre 2001 e 2008, e a sobrevida foi comparada entre quatro grupos: pacientes sem diabetes mellitus (DM) (n=16,355); pacientes com DM em uso de metformina (n= 2,038); pacientes com DM em uso de antidiabético oral que não metformina (n=2,136); e pacientes com DM sem tratamento medicamentoso (n=823). As medianas encontradas foram: 61, 67, 45 e 51 meses, respectivamente. No subgrupo dos pacientes com DM, aqueles que usavam metformina tiveram uma redução de 21% no risco de morte quando comparado ao grupo em uso de outra medicação que não metformina. Avaliada toda a coorte, pacientes com DM em uso de qualquer tratamento medicamentoso que não metformina tiveram maior risco de morte quando comparado aos não diabéticos (HRadj 1,26; 95% CI 1,19-1,33, p=<0,0001). No entanto, a sobrevida mediana dos pacientes com DM em uso de metformina foi similar à dos não diabéticos (HRadj 1,05; 95% CI 0,99-1,12, p=0,11), assim como o grupo com DM sem tratamento medicamentoso (HRadj 1,08; 95% CI 0,99-1,18, p=0,07). Como grande parte dos trabalhos retrospectivos, esse estudo sugere que a metformina tenha algum efeito protetor sobre os pacientes com câncer e suscita investigações prospectivas. Nesse sentido, o Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) tem desenvolvido projetos com o intuito de aprofundar o conhecimento em relação aos efeitos antitumorais da metformina, não somente no CCR mas também em tumores de pâncreas e neoplasias neuroendócrinas. Os fatores de risco que parecem envolvidos no desenvolvimento de câncer são múltiplos e por esse motivo é difícil quantificar o peso de cada um deles. Comentamos previamente sobre a carne vermelha, porém a obesidade parece estar relacionada não só com neoplasias, mas também com diversas outras doenças. Em relação especificamente aos pacientes com câncer CCR, foi feita uma análise retrospectiva de uma base de dados chamada ARCADE contendo informação de 21 estudos clínicos correspondendo a 18.564 pacientes de 1997 a 2009. Foram correlacionados os dados entre índice de massa corpórea (IMC) e sobrevida dos pacientes, tendo sido encontrada uma relação em que o risco de progressão de doença ou morte foi pior naqueles com IMC ao redor de 15, com redução do risco à medida que o IMC aumenta até aproximadamente 28, a partir daí se mantendo um platô. Em comparação aos pacientes obesos, o IMC baixo se associou a um risco 46% maior de progressão de doença e 85% de morte. Esses achados não foram diferentes quando comparados em relação ao tratamento recebido. Possíveis explicações devem envolver a questão da caquexia dos pacientes com baixo IMC, porém não temos como derivar conclusões baseadas nessa análise somente. Em relação a outros tumores não colorretais, destacamos alguns estudos clínicos investigando novas terapias. Para os tumores esofágicos, o estudo RTOG 0436 avaliou o papel de adição de cetuximabe ao esquema de quimioradioterapia definitiva para neoplasias não operáveis de histologia escamosa ou adenocarcinoma. Os 344 pacientes incluídos foram randomizados 1:1 para receber radioterapia e quimioterapia com cisplatina e paclitaxel associado ou não ao cetuximabe. Nesse estudo de fase 3 não foi observado benefício com a adição da terapia anti-EGFR (cetuximabe) em termos de aumento em sobrevida global (HR 0,92; 95%CI 0,71-1,20; p=0,72) ou taxa de resposta ao tratamento. Dados de uma outra droga alvo anti-EGFR, o nimotuzumabe, também foram apresentados na sessão de pôsteres do congresso (Abstract 4078) e, ao contrário do estudo com cetuximabe, foram observados resultados mais encorajadores. Os dados sobre essa droga vêm de um estudo desenvolvido na América do Sul e Central, inclusive com participação de centros brasileiros. Trata-se de estudo de fase 2 (NICE) que incluiu pacientes com tumores esofágicos localmente avançados e avaliou o papel da adição do nimotuzumabe ao esquema de quimiorradioterapia definitiva. Os 107 pacientes incluídos receberam cisplatina 75 mg/m2 no D1 + 5-FU 1 g/m2/d infusional de D1-4 por 4 ciclos associado a RT 50,4 Gy e foram randomizados para receber ou não nimotuzumabe 200 mg IV, 1x por semana, no total de 6 semanas de tratamento. Análise dos resultados mostrou que a adição do nimotuzumabe ao esquema de tratamento teve impacto em melhora da taxa de resposta tanto por endoscopia digestiva alta quanto patológica, e também se observou uma tendência em aumento em sobrevida global (HR 0,68; 95%CI 0,44-1,07; p=0,09). Com os dados apresentados de terapia anti-EGFR associada ao tratamento de quimiorradioterapia, acreditamos que estudos futuros de fase 3 do nimotuzumabe possam mostrar algum benefício dessa medicação, entretanto não dispomos de evidência para a incorporação de cetuximabe nesse cenário. Em relação aos tumores gástricos, em janeiro de 2014 foram apresentados os dados do ramucirumab, uma nova terapia alvo antiVEGFR2 que no estudo de fase 3 (RAINBOW) foi associado ao paclitaxel semanal para tratamento de 2ª linha em doença avançada. Nesse estudo observou-se aumento significativo de sobrevida global mediana, de 7,36 para 9,6 meses (p=0,0169) (HR=0,807, 95% CI:0,678-0,962) e benefício significativo em sobrevida livre de progressão e em taxa de resposta. No Congresso da ASCO foram reportados resultados de um estudo de fase 2 randomizado e duplo-cego que avaliou o uso do ramucirumab em terapia de primeira linha com mFOLFOX. Cento e sessenta e oito pacientes com câncer esofágico ou gástrico avançados foram randomizados para receber quimioterapia associada ao ramucirumab versus placebo. Ao contrário dos resultados observados anteriormente quando empregado em 2ª linha, a associação do ramucirumab em 1ª linha não aumentou a sobrevida livre de progressão (6,4 v 6,7m; HR=0,98; 95% CI 0,69 – 1,37; p =0,89) nem sobrevida global (11,7 v 11,5 m; HR =1,08; 95% CI 0,73-1,58). A análise de subgrupo, entretanto, sugere que os tumores gástricos ou de junção esôfago-gástrica seriam o grupo que mais se beneficiaria do uso de ramucirumab e provavelmente deverá ser a população alvo de futuros estudos explorando o papel dessa droga em primeira linha. Por enquanto os dados disponíveis suportam apenas o uso de ramucirumab em 2ª linha em associação ao paclitaxel. Em hepatocarcinomas, o tratamento para doença metastática com sorafenibe já está bem estabelecido como 1ª escolha, no entanto, aguardávamos os dados do uso dessa medicação no cenário adjuvante. No congresso, foram apresentados resultados do estudo STORM, que avaliou o uso de sorafenibe em pacientes com hepatocarcinoma operado ou submetidos a terapia ablativa e sem doença residual. Nesse estudo fase 3, 1.114 pacientes foram randomizados para receber 400 mg de sorafenibe 2 vezes ao dia por até 4 anos versus placebo pelo mesmo período. Os resultados do estudo foram negativos, e a adição da droga não adicionou nenhum benefício em termos de sobrevida livre de recorrência (RFS): 33,4 meses para o grupo sorafenibe e 33,8 meses para o grupo placebo, tempo para recorrência – 38,6 meses versus 36,8 meses respectivamente, ou sobrevida global que ainda não foi atingida. Para o tratamento de tumores de via biliar e pancreáticos, os estudos apresentados não proporcionaram grandes mudanças no padrão de tratamento. O estudo de fase 2 randomizado (ABC03) que avaliou o papel da adição de cediranibe ao esquema bem estabelecido de tratamento de neoplasias avançadas de vias biliares com cisplatina e gemcitabina falhou em seu objetivo primário de demonstrar aumento de sobrevida livre de progressão com a medicação (7,7 vs. 7,4 m; HR= 0,99; 95%CI 0,78 – 1,26; p=0,95), frustrando as expectativas de uso futuro dessa droga. Em relação aos tumores pancreáticos, os dados do uso de ruxolitinibe (RUX), uma nova droga alvo inibidora de JAK1/JAK2 (importante na via de sinalização para proliferação celular) em neoplasia de pâncreas avançada, foram reportados. A droga foi avaliada em estudo fase 2 com 127 pacientes que receberiam tratamento de 2ª linha com capecitabina 1000 mg/m2 2 x ao dia por 14 dias a cada 21 dias e seriam então randomizados para associação de RUX 15 mg 2x ao dia continuamente versus placebo. O estudo sugere atividade da droga nesse cenário com melhora de sobrevida global e livre de progressão no grupo experimental. Aguardamos futuros estudos de fase 3 para melhor avaliação do papel do ruxotinibe como uma opção terapêutica nessa doença tão agressiva. Esses foram alguns dos trabalhos apresentados no congresso que elegemos para discussão neste exemplar. Não houve apresentações de trabalhos que sugiram mudanças dramáticas no tratamento de nossos pacientes, mas questões importantes foram discutidas e resolvidas. Além disso, as questões não resolvidas, e as muitas novas informações apresentadas, certamente influenciarão linhas inovadoras de pesquisa nesta área do conhecimento médico. Para mais detalhes, é possível acessar os abstracts no endereço: http://meetinglibrary.asco.org/V.

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Paulo Hoff

Professor titular de oncologia na FMUSP; diretor-geral do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (Icesp) e presidente do Grupo Oncologia D’Or.