Crescem pesquisas que avaliam o uso do vírus modificados para destruir tumores

Por Sofia Moutinho

A associação entre vírus e câncer é geralmente conflituosa. São conhecidos diversos vírus que podem causar a doença – entre os mais comuns o HPV, o da hepatite C e o HTLV-1, associado a linfomas. Mas a relação também pode ser contrária. Há mais de 50 anos cientistas estudam o potencial dos vírus como ferramentas contra o câncer. Mais recentemente, a abordagem ganhou força e tem crescido o número de estudos e investimentos com essa aposta.

Chamados de vírus oncolíticos (do grego, onco = câncer e lítico = destruir), esses organismos são geneticamente modificados para destruir as células tumorais. A estratégia é simples e se vale da capacidade de infecção e rápida multiplicação dos vírus. Eles são alterados para se tornar inócuos à saúde humana e invadir especificamente as células de câncer, provocando a sua morte.

“Ao infectar as células neoplásicas, os vírus completam seu ciclo lítico, levando-as à lise (ruptura) e à morte celular”, explica o geneticista Matias Melendez, pesquisador da Universidade de São Paulo (USP) e do Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Câncer de Barretos.

Logo após a descoberta dos vírus e de seu papel negativo para a saúde, começaram as pesquisas com a ideia de usá-los como forma de potencializar o tratamento do câncer. Nos anos 1960, a tendência ganhou fôlego e vírus começaram a ser selecionados e modificados para estudos em animais. Mas a rejeição imunológica era alta e a estratégia ficou dormen- te. Nas últimas duas décadas, porém, a virusterapia ressurgiu.

De 2015 para 2016, houve um salto no número de publicações sobre o tema registradas no  Pubmed: de 61 artigos para 162. Em 2012, esse número mais que dobrou novamente, passando para 298 publicações e se mantendo nessa faixa até hoje.

Em 2015, ocorreu a primeira aprovação de um biofármaco a base de um vírus oncolítico: o talimogene laherparepvc, criado a partir de modificações no vírus da herpes (HSV-1), para combater o melanoma. Embora exista um ensaio clínico no Brasil para avaliar o uso dessa abordagem terapêutica, ela ainda não é aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para qualquer tipo de tumor.

“O estudo da terapia antitumoral com vírus oncolíticos vem de décadas”, diz Melendez. “Dada a complexidade de se trabalhar esses vírus, desde o processo de engenharia genética até a sua produção, o número de publicações que temos hoje é importante. Trata-se de uma abordagem terapêutica muito promissora.”

Combinação poderosa

A tendência atual é combinar os vírus oncolíticos com outras formas de tratamento, como químio, rádio e imunoterapia. Uma das táticas em estudo envolve usar os vírus para potencializar a ação do sistema imune do próprio paciente contra o câncer.

Duas pesquisas recentes publicadas na Science Translational Medicine mostraram bons resultados ao combinar, com o tratamento padrão, vírus do tipo reovírus – ligados a infecções no sistema gastrointestinal e vias respiratórias de crianças, mas geralmente inofensivos a adultos. Nesses casos, o vírus não foi modificado geneticamente.

Em um dos ensaios, conduzido com nove pacientes com gliobastoma, o vírus injetado no sangue dos doentes foi capaz de chegar até as células tumorais do cérebro. Após apenas uma dose, as células de tumor foram infectadas e destruídas. Além disso, o câncer passou a ser “visível” para o sistema imune.

“O nosso sistema imune não é muito bom em  enxergar’ tumores, em parte porque as células de câncer se parecem com as saudáveis e em parte porque elas conseguem despistar o sistema imune. Por outro lado, o sistema imune é muito bom em ver vírus, e é aí que nós podemos agir”, diz um dos autores de um dos estudos, Alan Melcher, do The Institute of Cancer Research, em Londres.

Os resultados iniciais já estão sendo testados em um ensaio clínico que avalia a segurança do reovírus em combinação com quimioterapia e radioterapia, após a cirurgia. “Nossa expectativa é que, ao provocar uma resposta do sistema imune ao tumor, os vírus aumentem a quantidade de células de câncer destruídas pelo tratamento padrão”, explica Susan Short, que lidera o ensaio na Universidade de Leeds, também no Reino Unido. De acordo com a pesquisadora, os efeitos colaterais mais comuns da abordagem têm sido corizas leves.

Um segundo estudo testou o uso dos reovírus com imunoterapia com inibidores de checkpoint. A ideia por trás da abordagem é que os vírus estimulem o sistema imune no microambiente do tumor antes do início do tratamento, tornando-o mais eficaz. Em um experimento com camundongos conduzido na Universidade de Ottawa (Canadá), foi obtida a cura do câncer de mama triplo negativo metastático, um dos tipos mais agressivos e difíceis de tratar. A combinação do subtipo viral Maraba com inibidores de checkpoint de PD-L1 provocou remissão completa em cerca de 60% dos animais.

“A infecção das células de câncer por vírus levanta a bandeira vermelha para o sistema imune, mas em alguns tipos de câncer mais resistentes isso não é suficiente”, explica John Bell, pesquisador do Hospital e da Universidade de Ottawa. “Porém, descobrimos que, ao adicionar os inibidores de checkpoint após a infecção por vírus, o sistema imune envia um exército inteiro para combater o câncer.”

No Brasil, o grupo de Melendez conduz dois projetos envolvendo engenharia genética do vírus da herpes para o tratamento de tumores de cabeça e pescoço. “Estamos explorando a introdução de genes sintéticos e derivados de venenos de cobra (Bothrops jararaca) no genoma do vírus, para assim potencializar a ação oncolítica através da indução da morte das células tumorais”, conta.

Segundo os estudiosos, as intervenções com vírus oncolíticos parecem ser seguras de modo geral. “A inoculação intratumoral de vírus de replicação competente possui baixa disseminação sistêmica na corrente sanguínea, o que oferece um grau de controle local superior, quando comparado à inoculação sistêmica de outros tipos de fármacos”, diz Melendez. O pesquisador acrescenta que são usadas estratégias extras para tornar os vírus mais seguros. No caso do vírus usado para o tratamento de melanoma, por exemplo, foi introduzido na terapia um inibidor específico para o vírus da herpes, já usado em cremes para controle dessa infecção.

Investimentos a todo vapor

Os resultados promissores abrem caminho para novas terapias à base de vírus contra o câncer. E as indústrias farmacêuticas estão de olho. No início  do ano, a Merk anunciou a intenção de compra da Viralytics, empresa australiana especializada na manipulação de vírus, por 394 milhões de dólares. A companhia tem entre suas pesquisas um tratamento experimental baseado no uso de vírus para potencializar a ação da imunoterapia com pembrolizumabe – medicamento usado no Brasil para câncer de pulmão e já aprovado pelo FDA para vários tipos de câncer.

“Na era da medicina personalizada procuramos tratar os pacientes com câncer com terapias específicas, e talvez esse seja o maior obstáculo”, diz. “Além disso, ainda precisam ser mais bem estudadas as interações entre os métodos tradicionais de tratamento do câncer e o uso de vírus oncolíticos. Por exemplo, muitos dos quimioterápicos atuais possuem efeitos citotóxicos ou citostáticos que induzem toxicidade, diminuição da resposta imune e efeitos antiproliferativos. No entanto, para que a terapia viral seja efetiva, um ambiente tumoral que facilite a replicação viral e a ativação do sistema imune se faz necessário”, finaliza Melendez.”

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Sofia Moutinho

Jornalista multimídia especializada na cobertura de saúde, ciência, tecnologia e meio ambiente. Formada em jornalismo na UFRJ com pós-graduação pela Fiocruz/COC.