Evidências de estudos observacionais sugerem que alguns medicamentos usados no tratamento da hiperglicemia estão associados com risco reduzido de câncer

Por Daniela Barros

A epidemia global de obesidade e diabtes tipo2 (DM2) tem implicações alarmantes na incidência do câncer, já que determinados tipos dessa doença são mais comumente observados em indivíduos com esse perfil. O DM2 e o câncer compartilham muitos fatores de risco, mas as prováveis ligações biológicas entre as duas doenças ainda não foram desvendadas. Além disso, evidências de estudos observacionais sugerem que alguns medicamentos usados no  ratamento da hiperglicemia estão associados com risco reduzido de câncer. “Acredita-se que o DM2 e o câncer podem estar relacionados de diversas maneiras.

Primeiramente, o indivíduo com diabetes tem um aumento da incidência de quadros clínicos, como obesidade, síndrome metabólica, esteatose hepática e hipertensão arterial. Mesmo os fatores causais, como sedentarismo, obesidade e má alimentação, podem estar envolvidos”, comenta Felipe José Fernández Coimbra, cirurgião oncológico e diretor do Departamento de Cirurgia Abdominal do A.C. Camargo Cancer Center. “Ainda não se sabe ao certo qual é o papel de medicamentos para o tratamento do diabetes no aumento de risco para alguns tipos de câncer, como por exemplo a própria insulina, que teria um efeito anabolizante em pacientes que tenham associado algum outro fator de risco para o câncer, além da própria  resistência a insulina endógenapresente nesses casos.”

No que concerne à obesidade, Andrew Renehan, professor de estudos em câncer e cirurgia na Universidade de Manchester (Reino Unido), destaca que um relatório feito pela International Agency for Research in Cancer (IARC), em 2016, lista 13 tipos de câncer relacionados com essa doença: “Isso torna a obesidade a segunda causa mais  comum de câncer na Europa, perdendo apenas para o tabagismo”. Renehan e seu grupo conduziram um estudo com 228 mil pacientes portadores de DM2 para avaliar as associações entre o peridiagnóstico do índice de massa corporal (IMC) e o risco posterior de câncer.

“Observamos que nos pacientes com DM2 o aumento do peridiagnóstico do IMC está positivamente associado com maior risco de câncer relacionado à obesidade, corroborando para a hipótese de que a obesidade desempenha um papel significativo no desenvolvimento de câncer entre pacientes com DM2”, relata.

Relações biológicas

A fisiologia da relação existente entre o diabetes e o câncer está começando a ser compreendida. Possivelmente, ela está relacionada aos níveis elevados de insulina no DM2. “Alguns tipos de câncer possuem receptores de insulina. Portanto, se você possui um nível de insulina mais elevado no DM2 em virtude da resistência insulínica nos  orgãos-alvo, o câncer é exposto a uma concentração maior de insulina, que provavelmente o tornará mais agressivo”, analisa Michael Pollak, professor de oncologia e medicina na McGill University, em Montreal, Canadá, e chefe da Divisão de Prevenção do Câncer na mesma instituição. Estudos demonstram que a função do gene TCF nas células beta do pâncreas é protegê-las contra os altos níveis de açúcar no sangue. Se essa função falha, as células beta morrem, o que leva ao diabetes.

Já o p53 é chamado de “protetor do genoma”, porque impede a divisão celular descontrolada e corrige os defeitos de mutação que podem acontecer nas células, aumentando o risco de câncer. O gene p53 tem sido associado à proteção contra vários tipos de câncer, entre eles o de cólon e o de fígado. “Segundo alguns pesquisadores, os dois genes podem atuar de forma combinada, ou seja, enquanto o TCF protege contra a morte celular, o p53 impede a divisão celular excessiva, protegendo o desenvolvimento de tumores. Quando os níveis de glicemia são elevados, como em pacientes diabéticos, o gene TCF é ativado e impede a atividade do gene p53, que é protetora, preservando, assim, as células beta da morte celular, mas podendo aumentar o risco de câncer”, descreve Coimbra, do A.C. Camargo Cancer Center.

Evidências práticas

O câncer de mama pós-menopausa, de útero e de cólon são os principais exemplos de associação ao diabetes. O câncer de pâncreas, fígado, intestino, endométrio e bexiga também possuem relação com a doença. No entanto, adverte Coimbra, os tumores de fígado e pâncreas são os mais fortemente associados: “Estudos apontam que diabéticos têm risco duas vezes maior de ter câncer de fígado ou pâncreas e 1,5 vez maior de ter câncer de intestino,
mama e bexiga”. A ligação mais intensa se dá com o câncer pancreático, no qual 70% dos pacientes também têm diabetes, o que pode ser tanto a causa como um feito tardio da doença – o verdadeiro motivo da conexão ainda está em estudo.

Segundo Pollak, um paciente obeso com diabetes ou ambas as doenças deve ser mais investigado para o câncer do que outros indivíduos. “Existem algumas estatísticas interessantes. Evidências demonstram taxas bastante elevadas de câncer associado a diabetes. Mas, ao analisar tais estudos, todos os cânceres aconteceram nos primeiros meses após o diagnóstico do diabetes”, relata. O médico explica que esses indivíduos possivelmente não faziam controle médico frequente e, como apresentaram sintomas do diabetes, passaram a ter um acompanhamento periódico. Portanto, as taxas de associação são, na verdade, coincidências. “Pelo simples fato de esses pacientes possuírem atendimento médico, eles relatam seus sintomas, o que leva ao diagnóstico do câncer”, complementa Pollak. Em estudos mais bem conduzidos, ao analisar o risco de câncer durante dez anos após o diagnóstico do diabetes, e não apenas nos primeiros seis meses, ainda são observados esses cânceres, como o de útero, que possui um risco maior.

Cerca de 16% das pacientes acometidas pelo câncer de mama também têm diagnóstico de diabetes. Coimbra lembra que novamente se observa a concomitância de fatores de risco, como a obesidade e a idade avançada. Entre os  mecanismos possíveis a relação do câncer de mama com o diabetes, tem-se: pacientes com DM2 apresentam resistência à ação da insulina e, pelo menos em fases iniciais da doença, excesso de produção da mesma. “Como existem receptores de insulina no tecido mamário, a ativação destes pode desencadear a proliferação desordenada de células mamárias em determinados casos. Alguns estudos sugerem uma maior expressão dos receptores de insulina em tumores mamários”, relata.

Outro fator é que o diabetes aumenta a produção de estrogênios e androgênios, especialmente nas suas formas livres. “E, como se sabe, esse é um tipo de tumor relacionado diretamente ao estímulo hormonal”, argumenta o médico do A.C. Camargo.

Tratamentos: vilões ou aliados?

Há alguns anos houve uma grande controvérsia sobre se o uso de determinadas insulinas sintéticas, como a glargina,  etaria associado com riscos aumentados para o câncer. O estudo controlado e randomizado ORIGIN demonstrou que os usuários de glargina não apresentaram um risco superior para o câncer ou para a mortalidade
decorrente dele, comparados com a população geral. Pollak lembra que os fatores de risco para o câncer agem por
muitos anos, por mais de décadas: “Portanto, para nos assegurarmos sobre a segurança de qualquer nova insulina ou tratamento para o diabetes, precisamos ter um banco de dados ou seguimento de, no mínimo, cinco anos. E a maioria dos estudos não possui esse prazo”.

Por outro lado, surgiram especulações de que a metformina reduziria o risco de câncer. Existe um estudo clínico controlado e muito em conduzido (Universiteit van Amsterdam; AMC-UvA) que analisa se esse fármaco poderia melhorar os desfechos dos pacientes com câncer de pâncreas. Porém, não foram observados benefícios. No Japão foi feito um trabalho em que, após a remoção de pólipos no cólon, era realizada uma colonoscopia e os pacientes randomizados para placebo ou metformina em baixa dosagem. Eles foram seguidos por aproximadamente 18 meses e, após nova colonoscopia, a taxa de recidiva para os pólipos foi aproximadamente a metade no grupo tratado com metformina. “Trata-se de um resultado impressionante, pois a dose da metformina foi extremamente baixa (250 mg), o que não é suficiente nem mesmo para tratar o diabetes”, destaca Pollak.

Watch & wait ou tratar?

Durante o congresso da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes (EASD), que aconteceu em setembro deste ano em Lisboa, Pollak participou de uma conferência sobre diabetes, obesidade e câncer. Ele relatou um dos estudos que estão sendo conduzidos por seu grupo, na McGill University, em homens com câncer de próstata. Considerando que o procedimento cirúrgico é uma escolha delicada nesse tipo de tumor – ao levar em conta sua localização por si só e as possíveis complicações, como incontinência urinária e disfunção sexual –, alguns pacientes são selecionados para a estratégia de watch and wait (WW; observação e espera). Os homens cujos tumores têm crescimento mais lento são acompanhados clinicamente, por meio do PSA. “Se não houver sintomas ou mudança no PSA, mantemos a observação”, explica o médico. Tais  pacientes tiveram o câncer de próstata comprovado por biópsia e são randomizados para receber metformina ou placebo enquanto permanecem com o recurso de WW. “Desse modo, buscamos determinar se a duração do período em que eles permanecem no WW será maior para aqueles em uso da metformina”, conclui Pollak.

Controle do peso e do diabetes para evitar o câncer
Ao levar em conta que a produção de insulina endógena no DM2 é uma mediadora do risco, qualquer combinação que inclua elhor estilo de vida, dieta balanceada e prática de atividades físicas que levam a um melhor controle metabólico com níveis de insulina mais baixos ou de adiponectina mais elevados resultaria em um ambiente metabólico menos favorável para o câncer. A adiponectina está associada a uma boa saúde metabólica e é um inibidor do crescimento tumoral. Além disso, estudos laboratoriais demonstraram que a insulina, por outro lado, é estimuladora desse crescimento. Portanto, ao modificar o perfil metabólico do paciente que possui maiores níveis de adiponectina e menores de insulina, o objetivo é alcançado. Isso automaticamente reduziria o risco do desenvolvimento do câncer associado ao diabetes, da mesma forma que melhora o controle desta doença.

 

*Matéria originalmente publicada na Revista Onco& n.37

Daniela Barros

Jornalista e tradutora especializada em Jornalismo Médico e Científico, pós-graduada em Jornalismo Social pelo COGEAE – PUC – SP.