Pesquisas apontam que bactérias mais diversificadas estão associadas a melhores resultados na imunoterapia, enquanto a alteração da microbiota provocada por antibióticos pioraria essa resposta


por Clarice Cudischevitch

Estudos recentes evidenciam, cada vez mais, a relevância da microbiota intestinal na resposta e pacientes a tratamentos contra o câncer. O complexo de bactérias que vivem no trato digestivo pode influenciar tanto positiva quanto negativamente o resultado da terapia, dependendo das espécies que predominam no órgão de cada indivíduo. Há mais de mil tipos de bactérias no intestino. Não é possível fazer uma cultura de muitas delas, mas já se sabe que algumas têm relação com o câncer: ou estão dentro do tumor ou do adenoma, a lesão precursora do tumor.

“Há bactérias que parecem alterar o DNA ou promover uma resposta inflamatória, e essa instabilidade poderia causar um erro genético que levaria ao câncer”, explica Rodrigo Gomes, coloproctologista do Hospital Mater Dei de Minas Gerais. Ou seja, determinadas bactérias na microbiota alterariam as células de defesa na mucosa do intestino, gerando regressões no DNA e, consequentemente, um risco maior de câncer – além de outras doenças, de obesidade a depressão.

Pesquisas apontam que bactérias mais diversificadas estão associadas a melhores resultados na imunoterapia, enquanto a alteração da microbiota provocada por antibióticos pioraria essa resposta. Os estudos sobre esse processo no caso do câncer ainda são incipientes. “A tecnologia para avaliar essas bactérias é recente”, afirma Gomes. Não se sabe, por exemplo, se uma única
bactéria poderia ser responsável por esse efeito – o que, diante da variedade de cepas, o médico considera improvável – ou se seria um pool de espécies.

“O número de bactérias no intestino é semelhante ao de células, então algo deve relacioná-las”, compara o oncologista Daniel Tabak. A alteração na microbiota está associada, assim, a uma alteração na resposta imune. Há três bactérias cuja influência já é conhecida e que são frequentemente citadas em estudos sobre o câncer colorretal: Fusobacterium nucleatum, Bacteroide fragilis enteropatogênica e Escherichia coli enteropatogênica.

Essas espécies produzem toxinas que causam inflamação, interagindo com as células imunes e levando, eventualmente, a danos no DNA. Estudos apontam que elas são mais encontradas
em indivíduos com câncer e estão associadas a piores prognósticos por interagirem com as
medicações.

“Pacientes com recaída após a quimioterapia têm, muitas vezes, incidência alta de Fusobacterium nucleatum”, aponta Tabak. “Os que apresentam essa bactéria não se beneficiarão,por exemplo, da oxaliplatina. Essas bactérias são capazes de interferir no mecanismo deflagrado pelos quimioterápicos, nas vias que levam à morte celular. O Fusobacterium é capaz de interferir nesse processo limitando a capacidade do quimioterápico  de destruir a celula tumoral. Quando essa bactéria está presente, a droga tem uma eficácia menor.”

Talvez, no futuro, a bactéria possa ser um biomarcador usado para identificar os pacientes que não vão se beneficiar de determinado regime quimioterápico. Algumas bactérias têm a capacidade de tornar as células do tumor resistentes ao tratamento. Dois estudos publicados na Science em novembro de 2017 mostram que as bactérias do intestino afetam a resposta de pacientes à imunoterapia com inibidores de checkpoint PD-1, bastante usada em câncer de pulmão e melanoma. Apenas cerca de 30% das pessoas respondem ao tratamento, e isso pode estar ligado ao perfil da microbiota.

Cientistas do MD Anderson Cancer Center, nos Estados Unidos, examinaram bactérias da boca e do intestino de pacientes com melanoma submetidos à imunoterapia utilizando o anticorpo anti-PD1. Eles notaram que os que respondiam ao tratamento tinham uma microbiota mais diversificada que aqueles sem resultado. Os pesquisadores observaram, ainda, uma imunidade  sistêmica e antitumoral aumentada em camundongos que receberam transplantes fecais de pacientes com melhores respostas. No transplante fecal, o material de uma microbiota saudável é transferido para recolonizar o intestino do doente.

Já pesquisadores do Gustave Roussy Cancer Campus, na França, observaram que a baixa resposta à imunoterapia que mira no eixo PD-1/PD-L1 pode ser atribuída a uma composição anormal da microbiota intestinal. Notaram também que antibióticos pioram essa resposta ao interferir na  microbiota e, assim, impedir o benefício clínico dos inibidores de checkpoint em pacientes com câncer avançado. Também nesse estudo, o transplante de microbiota fecal de pacientes com boa resposta para camundongos melhorou os efeitos antitumorais da imunoterapia para os animais que consumiram antibióticos. O resultado do estudo pode refletir uma situação que ocorre também em humanos. “O paciente com câncer, quando tem diarreia, é tratado com antibióticos, e isso pode estar neutralizando o efeito das drogas”, comenta Tabak, que está sendo mais cuidadoso na prescrição de antibióticos a seus pacientes oncológicos.  Devemos ter cuidado em não prescrever antibióticos de uma forma liberada sem que sejam  expressamente indicados”, alerta.

Transplante fecal

Na clínica, o transplante fecal é usado principalmente para tratar infecções causadas pela  bactéria Clostridium difficile, que pode provocar diarreia após o uso de antibiótico. Algumas cepas tornam-se especialmente mais virulentas, levando o indivíduo ao estado grave. O tratamento pode chegar à cirurgia, mas, antes, o transplante fecal é uma opção. Para o câncer, entretanto, essa abordagem é uma aposta arriscada, pois pode transferir bactérias não amigáveis e causar outros problemas para um paciente que em geral já está imunodeprimido. A estratégia ainda não é usada na prática médica, mas já existem ensaios clínicos em andamento apoiados por grandes farmacêuticas, como a Merk.

O transplante fecal é uma alternativa para refazer a microbiota de maneira mais diversa.

“Hoje, o desafio é conseguir identificar se um paciente tem ou não a microbiota amigável – ou
seja, que não leve a uma inflamação ou lesão genética”, comenta Gomes. “Se chegarmos a essa certeza e, no futuro, tivermos a capacidade de pedir um exame para ver se ela é boa ou ruim, poderemos tentar trocar essas bactérias, seja com antibióticos ou probióticos. Abriu-se uma avenida de conhecimento.”

Já existem diversos probióticos no mercado com eficácia comprovada para melhorar o funcionamento do intestino. No entanto, em relação ao câncer, o benefício ainda não é claro e não há recomendação de receitá-los a pacientes. Por enquanto, o indicado para manter uma microbiota não inflamatória é ter uma dieta equilibrada, rica em fibras, com pouca gordura animal, e evitar alimentos industrializados, além de praticar atividade física. Um estudo publicado no American Journal of Clinical Nutrition em 2013 observou diferenças entre a microbiota de americanos de ascendência africana e a de africanos de áreas rurais. Apesar da mesma origem étnica, o primeiro grupo apresentou mais Bacteroides fragilis, bem como uma inflamação maior, provavelmente pela dieta rica em carne vermelha. “Para prevenir o câncer, o recomendado ainda é ter hábitos saudáveis”, enfatiza Gomes.


*Reportagem publicada na revista Onco& 39 (Julho-Agosto-Setembro)
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Jornalista formada pela UFRJ, com experiência em cobertura de ciência, tecnologia, saúde, cidades e política, e advogada formada&n bsp;pela UNIRIO.