Os resultados de dois grandes estudos de fase III em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) foram apresentados na Gastrointestinal Cancer Oral Session da ASCO 2013.

Dupla quimioterapia combinada com bevacizumabe é frequentemente utilizada como tratamento de primeira linha de mCRC. Alfredo Falcone,  da Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Istituto Toscano Tumori, na Itália, apresentou as principais conclusões do estudo TRIBE,  patrocinado pelo Gruppo Oncologico del Nord-Ovest. O estudo procurou confirmar a superioridade do ácido folínico (leucovorina), 5-fluorouracil, oxaliplatina, e cloridrato de irinotecano (FOLFOXIRI) em comparação com o ácido folínico, 5-fluorouracil, irinotecano e (FOLFIRI) quando o bevacizumabe é adicionado a ambos os regimes.

Os doentes elegíveis tinham adenocarcinoma confirmado histologicamente, mCRC irressecável, idade entre 18 e 75 anos, e não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber FOLFIRI/bevacizumabe (5 mg/kg por via intravenosa no dia 1) ou FOLFOXIRI/bevacizumabe administrados a cada duas semanas por até 12 ciclos seguidos de 5-fluorouracil/bevacizumabe até a progressão da doença. O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (PFS).

Um total de 508 pacientes com características basais semelhantes foram randomizados aleatoriamente entre os grupos de tratamento. Após um acompanhamento médio de 32,3 meses, 439 pacientes (86%) progrediram e 286 (56%) morreram. Observou-se uma incidência significativamente maior de neurotoxicidade de grau 3-4, diarréia, estomatite e neutropenia (p <0,05) em pacientes que receberam FOLFOXIRI/bevacizumabe; a incidência de neutropenia febril, eventos adversos graves e mortes relacionadas com o tratamento foram semelhantes entre os dois grupos.

Na análise primária, FOLFOXIRI/bevacizumabe teve uma sobrevida livre de progressão significativamente maior (média de 12,1 meses) em comparação com FOLFIRI/bevacizumabe (9,7 meses, hazard ratio estratificada [HR] 0,75, CI [0,62, 0,9] 95%, p = 0,003).

Uma diferença significativa no PFS favorecendo FOLFOXIRI/bevacizumabe foi observada em pacientes que não têm a quimioterapia adjuvante (HR 0,70, p = 0,006) em comparação com aqueles que a tiveram (HR 1,3, p = 0,039). Um total de 28 pacientes teve a mutação BRAF, com um HR de 0,55 a favor dos pacientes que receberam FOLFOXIRI/bevacizumabe (p = 0,323), um indicativo de que pacientes com tumores BRAF mutado podem obter maiores benefícios do tratamento.

A mediana de sobrevida global (OS) para FOLFOXIRI/bevacizumabe foi de 31 meses em comparação com 25,8 meses no grupo FOLFIRI/bevacizumabe (estratificação HR 0,79, 95% CI [0,63, 1,00], p = 0,054). O braço FOLFOXFIRI/bevacizumabe teve uma taxa de resposta significativamente melhor, medida por critérios RECIST (65%) em comparação com o braço FOLFIRI/bevacizumab (53%, p = 0,006).

FOLFIRI mais Cetuximabe ou Bevacizumabe para mCRC – Estudo FIRE-3

O estudo alemão FIRE-3, fase III, multicêntrico, coordenado por Volker Heinemann, professor de medicina oncológica Sebastian Stintzing,  da University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center, comparou a eficácia de FOLFIRI/cetuximabe com FOLFIRI/bevacizumabe em pacientes mCRC KRAS  selvagem (WT) que não foram previamente tratados para a doença metastática.

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber FOLFIRI a cada 2 semanas mais cetuximabe (400 mg/m² no dia 1, seguido de 250 mg/m² semanalmente) ou FOLFIRI/bevacizumabe (5 mg/kg) a cada 2 semanas. Quimioterapia adjuvante prévia era permitida se administrada mais de 6 meses antes do recrutamento. O estudo incluiu pacientes inicialmente independentes de KRAS, mas posteriormente foi alterado para incluir apenas os pacientes com tumores KRAS do tipo selvagem. O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR).

O estudo considerou a intenção de tratar (intend-to-treat) e incluiu 592 pacientes com KRAS selvagem. 297 pacientes foram aleatoriamente designados para receber FOLFIRI/cetuximabe e 295 pacientes receberam FOLFIRI/bevacizumabe. Um total de 526 pacientes foi avaliado ​​para resposta, definida como três ciclos de quimioterapia. A duração média do tratamento foi de 4,8 meses no braço FOLFIRI/cetuximabe em comparação com 5,3 meses no braço FOLFIRI/bevacizumabe. O número de ciclos foi estatisticamente significativo (10 para FOLFIRI/cetuximabe em comparação com 12 para FOLFIRI/bevacizumabe, p = 0,014).

Os pacientes foram acompanhados por um tempo médio de 33 meses no grupo FOLFIRI/cetuximabe e 39 meses no grupo FOLFIRI/bevacizumabe.

O estudo não cumpriu o seu objetivo primário. A taxa de resposta global na análise primária da população ITT foi comparável entre FOLFIRI/cetuximabe e FOLFIRI/bevacizumabe (62% vs 58%, respectivamente; odds ratio [OR] 1,18, CI 95% [0,85, 1,64], p = 0,183) , com resultados quase idênticos na sobrevida livre de progressão (10,0 vs 10,3 meses, respectivamente; HR 1,06, 95% CI [0,88, 1,26], p = 0,547). No subgrupo de 526 pacientes avaliáveis ​​para eficácia, a taxa de resposta global foi estatisticamente significativa: 72,2% ORR para FOLFIRI/cetuximabe contra 63,1% para FOLFIRI/bevacizumabe (OR 1,52, CI 95 [1.05, 2.19]%, p = 0,017).

A sobrevida global foi significativamente maior em pacientes tratados com FOLFIRI/cetuximabe (28,7 meses) em comparação com pacientes que receberam FOLFIRI/bevacizumabe (25 meses, HR 0,77, 95% CI [0,62, 0,96], p = 0,017;). Segurança e tolerabilidade foram gerenenciáveis e estavam de acordo com a expectativa.

Segundo a mediadora Emily Bergsland, MD, da University of California, San Francisco Comprehensive Cancer Center, o julgamento TRIBE sugere que FOLFOXIRI/bevacizumabe pode ser uma opção de tratamento para alguns pacientes. “A atividade potencial nas populações BRAF-mutante é incrivelmente interessante. Mas os números são muito pequenos (28 pacientes) para tirar conclusões definitivas”, observou. Apesar disso, as duas pesquisas trouxeram dados interessantes que devem ser considerados no desenho de futuros estudos.

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