O oncologista e pesquisador português Luis Costa desenvolve ensaios clínicos variados sobre  câncer de mama e busca entender o papel da metástase óssea na doença

Por Sofia Moutinho

Unir o atendimento oncológico à pesquisa clínica é o trabalho diário do médico e pesquisador  português Luis Costa. O oncologista divide sua atenção entre as funções de professor dafaculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, responsável pela Unidade de Investigação clínica em Oncologia Translacional, no Instituto de Medicina Molecular (IMM), e de diretor do Departamento de Oncologia do Hospital de Santa Maria, também em Lisboa. Nessas instituições, Costa está envolvido com variados estudos clínicos de fase 2 e 3 sobre diversos tumores sólidos, câncer de mama e metástases ósseas.

Mais recentemente, seu foco tem sido o entendimento dos mecanismos moleculares de progressão metastática usando a metástase óssea como base. Esse tipo de metástase é tema de suas pesquisas desde 1995, tendo sido alvo de parcerias de pesquisa com a Universidade Penn State (USA) para testar o valor clínico da análise dos fragmentos de colágeno como forma de monitorar a resposta dos pacientes ao tratamento.

No Hospital de Santa Maria, o pesquisador conduz vários estudos. Nos últimos dois anos, liderou 17 ensaios clínicos em câncer de mama e metástases ósseas. Em seu currículo constam mais de 150 publicações científicas em periódicos como Plos One, Journal of Clinical Oncology, European Journal of Cancer e The Lancet Oncology.

“Necessitamos criar médicos cientistas e cientistas interessados nos problemas médicos,
e a pesquisa clínica é fundamental”, diz Costa, que é um dos palestrantes do VI Congresso Internacional Oncologia D’Or, que ocorrerá nos dias 9 e 10 de novembro no Rio de Janeiro. Nesta entrevista, o médico comenta suas pesquisas em andamento e suas expectativas em relação aos avanços no diagnóstico e no tratamento dos diferentes tipos de câncer de mama, passando por questões como os testes genéticos, a biópsia líquida e novos medicamentos.

O senhor está envolvido com vários ensaios clínicos em câncer de mama e metástases ósseas. Pode nos contar quais são os principais estudos e o que tem observado de mais promissor?

Continuamos muito interessados na metastização óssea, e a partir do seu estudo estamos
encontrando áreas interessantes sobre a biologia da metastização e do crescimento tumoral
através da via do RANK/RANKL. Essa via é fundamental na osteoclastogênese e, portanto,
participa no processo de reabsorção óssea associada a metástases ósseas. No entanto, sabemos
também que ela pode participar do processo de tumorigênese. Dados da nossa investigação
apontam que a via RANK/RANKL está implicada na mudança de fenótipo das células
do câncer de mama hormoniodependentes, que passam a ter características mesenquimatosas
pela indução do processo de transição epitélio-mesênquima. Fazemos, sobretudo, estudos acadêmicos em parceria com a indústria, na descoberta de novos biomarcadores e de novos alvos como esse. Estamos finalizando um estudo sobre a heterogeneidade das células tumorais em circulação em pacientes com metástase óssea única versus pacientes com metastização em vários órgãos. Fizemos recentemente uma análise de cerca de 2 mil mulheres, e concluímos que as pacientes com mestástase óssea exclusiva apresentam um risco de complicações ósseas aumentado em comparação com as pacientes com metástases viscerais (extraósseas). Esse trabalho será apresentado na próxima reunião San Antonio Breast Cancer (SABCS), em dezembro.

O câncer de mama triplo negativo é um dos seus temas de estudo. Temos tido pouco progresso no tratamento desse tipo de doença. O que podemos esperar de novo e mais eficaz para essas pacientes?

Participamos de estudos clínicos com novos alvos e com imunoterapia. Esta pode ser muito promissora, pelo menos para alguns tumores triplo negativos. Para além de estudos com inibidores de check-point (atezolizumabe, pembrolizumabe, nivolumabe) em câncer da mama e em vários tipos de tumores sólidos, estamos fazendo uma caracterização detalhada da  modificação do perfil imunológico em pacientes com câncer da mama sob inibidores de ciclinas  em comparação com aquelas em tratamento com quimioterapia.

O senhor participou de pesquisas que testaram o uso de fragmentos de colágeno como biomarcador de resposta ao tratamento de metástases ósseas. Como estão essas pesquisas? É algo que pode ser usado na clínica ou apenas em ensaios clínicos?

O estudo dos fragmentos do colágeno do osso (tipo I) continua a ser uma área de nosso interesse. Sempre que existe um novo medicamento em teste para metástases ósseas, nas
fases 1 e 2, o uso dos fragmentos de colágeno é obrigatório para selecionar a atividade e a
dose dos inibidores de reabsorção óssea. Entretanto, quisemos alargar os nossos horizontes
e estamos pesquisando também o papel biológico dos fragmentos de colágeno.

Posso afirmar que os dados clínicos sobre a importância prognóstica dos fragmentos de colágeno são muito fortes, mas os dados laboratoriais são ainda recentes e não estão prontos para divulgação. Temos um plano de projeto somente dedicado a este assunto: isolamento dos fragmentos e estudo de interação com receptores de membrana celular.

A biópsia líquida já é uma realidade no tratamento e no monitoramento do câncer de pulmão. Como está isso no câncer de mama? Quão distantes estamos do seu uso na clínica?

No câncer da mama, estamos analisando os resultados de DNA tumoral circulante, perfil  imunológico e CTCs em 50 pacientes com câncer metastático. A detecção de mutações de forma prospectiva nessas pacientes está sendo feita em colaboração com o Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). A descoberta de mutações emergentes e que sejam indicadoras de  mudança de tratamento pode se tornar uma realidade no câncer de mama, tal como é no de pulmão. Se o conceito de biópsia líquida for mais abrangente, poderemos incluir também a detecção de defeitos de reparação de DNA, que podem ser muito interessantes para a escolha de quimioterapia ou de novos fármacos como os inibidores da PARP.

Em termos de análise genética para casos avançados de câncer de mama, que tipo de teste é hoje padrão em Portugal? Como deve ser feita a prescrição desses testes? Quais pacientes se beneficiam deles?

Essa é uma área muito vasta. Para tornar a resposta mais precisa, posso dizer que a Associação Portuguesa de Investigação em Cancro está conduzindo um projeto nacional para a caracterização do desfecho clínico das pacientes com câncer de mama e portadoras da mutação portuguesa do BRCA2. Esses tumores costumam ser positivos para receptores de estrogênio. Esse trabalho está sendo feito em colaboração com o dr. Steven Narod.

A mutação portuguesa (inserção ALU) está associada ao câncer de mama com expressão de receptores de estrogênios; no entanto, parece ter um comportamento mais agressivo (sem boa resposta à hormonioterapia). Temos em curso um estudo epidemiológico sobre esse tema, utilizando a base nacional portuguesa de registro de câncer.

O senhor também estuda o uso de inibidores de ciclinas no câncer de mama avançado. Hoje, no Brasil, temos dois inibidores disponíveis. Como o senhor vê o uso desses medicamentos? Que impacto eles trouxeram para a eficácia do tratamento do câncer de mama metastático e em termos de qualidade de vida do paciente?

Temos uma experiência muito positiva com os dois inibidores de ciclinas aprovados em Portugal: palbociclibe e ribociclibe. Em breve, teremos experiência com o abemaciclibe. São fármacos que aportam muito valor clínico para as pacientes com câncer de mama metastático,
tipo luminal. Apesar de terem efeitos adversos, como a neutropenia, que obrigam a uma vigilância mais apertada em comparação com a exigida para pacientes que fazem somente hormonioterapia, eles de fato são mais bem tolerados do que a quimioterapia. Para além da participação em ensaios clínicos, estamos também estudando o impacto dos inibidores de ciclinas na biópsia líquida: CTCs (circulating tumor cells, células de tumor circulantes, em tradução livre); evolução do ctDNA. E também o seu impacto no perfil imunitário das pacientes.

Como o oncologista e os demais médicos devem lidar com o novo conjunto de efeitos colaterais que os inibidores de ciclina trazem?

A curva de aprendizagem vem crescendo. Isso quer dizer que, com o aumento da experiência, dominamos melhor os efeitos adversos mais frequentes (tal como a neutropenia) e também descobrimos outros detalhes importantes para a segurança da paciente (como interações medicamentosas), apesar de menos frequentes.

 

*Entrevista publicada na edição 40 da Revista Onco&

Sofia Moutinho

Jornalista multimídia especializada na cobertura de saúde, ciência, tecnologia e meio ambiente. Formada em jornalismo na UFRJ com pós-graduação pela Fiocruz/COC.