Os homens são quatro vezes mais propensos a desenvolver câncer de fígado em comparação com as mulheres, uma diferença atribuída aos hormônios sexuais  andrógeno e estrógeno. Embora essa diferença de gênero seja conhecida há muito tempo, os mecanismos moleculares pelos quais o estrogênio evita – e o androgênio promove – o câncer de fígado permaneceram obscuros.

Agora, uma nova pesquisa publicada na revista Cell esta semana, do laboratório de Klaus Kaestner, PhD, professor de Genética na Perelman School of Medicine, na Universidade da Pensilvânia, observou que a diferença depende das proteínas a que os hormônios sexuais se vinculam – especificamente um grupo de proteínas regulatórias de transcrição chamadas Foxa 1 e 2.

Normalmente, quando ratos recebem um carcinógeno de fígado, camundongos machos desenvolvem muitos tumores enquanto as fêmeas apresentam muito poucos. Surpreendentemente, essa incidência relacionada ao gênero no câncer do fígado foi completamente revertida em camundongos geneticamente modificados para a falta de genes Foxa depois que a equipe induziu o câncer. Utilizando análises genômicas complexas, os pesquisadores puderam demonstrar que as ações de ambos os estrógenos e andrógenos no fígado são dependentes do Foxa, explicando a reversão do risco de câncer.

Mas como isso se traduz para o câncer de fígado humano quando existem cinco mil lugares no genoma humano onde os fatores Foxa podem se vincular? A equipe procurou marcadores genéticos chamados SNPs que se cruzam com a ligação do Foxa às proteínas. Um SNP é uma variação da sequência de DNA que ocorre quando um único nucleotídeo, ou bloco de construção do DNA, difere entre os membros de uma espécie biológica ou pares de cromossomos em um indivíduo. Sabendo que nas mulheres o receptor de estrogênio protege contra câncer de fígado, eles procuraram os marcadores SNP nos locais de vínculo do Foxa em amostras de tecidos de mulheres com e sem câncer de fígado.

Surpreendentemente, as mulheres com câncer de fígado frequentemente tinham SNPs dentro de locais específicos de vínculo do Foxa. Os pesquisadores então mostraram que o SNP mutado age não apenas para abolir a ligação das proteínas Foxa, mas também no receptor de estrogênio para seus locais-alvo próximos. Acredita-se que este comprometimento da ligação do receptor de estrógeno resultem em perda dos efeitos protetores dos estrógenos e aumentam o risco de câncer de fígado. Pesquisas futuras irão determinar se o mesmo se aplica no sentido inverso nos homens. Além disso, se os dados humanos forem validados em coortes maiores de pacientes, esta pesquisa pode levar a testes para prever o risco genético de câncer de fígado.

Este estudo foi financiado pelo National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (P01 DK049210).

Fonte: Penn Medicine

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