Chega ao Brasil e ganha força pelo mundo a biópsia líquida, procedimento que permite detectar e monitorar o câncer de modo não invasivo e que, no futuro, poderá ser usado inclusive para rastreamento

 

O diagnóstico e o tratamento do câncer vêm mudando radicalmente desde que a genética entrou nesse cenário, caminhando em direção a uma medicina cada vez mais personalizada e precisa. Os avanços tecnológicos permitem hoje sequenciar os genes de um paciente e identificar os riscos de desenvolvimento de doenças, além de detectar as características genéticas de tumores. Os medicamentos disponíveis no mercado já se valem dessa lógica e funcionam como terapias-alvo, agindo especificamente em tumores com determinadas características genéticas. Uma das ferramentas para alavancar essa mudança de paradigma é a biópsia líquida, uma tecnologia que permite detectar e monitorar o câncer a partir da análise tão somente de gotas de sangue do paciente, sem a necessidade de biópsias invasivas ou exames complexos de imagem.

O teste se baseia na detecção de minúsculos fragmentos de DNA que se desprendem dos tumores e caem na corrente sanguínea do paciente.

A análise desse material pode indicar a presença de biomarcadores associados a tipos específicos de tumor, além de alterações genéticas ligadas à resistência a drogas e à agressividade do tumor. Diferentemente de outros marcadores usados hoje no diagnóstico de câncer, como o PSA para próstata, que podem ser encontrados no sangue do paciente mesmo quando não há doença instalada, os biomarcadores detectados pela biópsia líquida vêm diretamente do tumor.

Criada em laboratórios de pesquisa de universidades e indústrias farmacêuticas por volta de 2008, principalmente na China e nos Estados Unidos, a biópsia líquida vive hoje um momento de expansão progressiva. É alvo de inúmeras pesquisas e testes clínicos, atraindo a atenção de grandes investidores, como o milionário Bill Gates e o CEO da Amazon, Jeff Bezos. Mais de 40 companhias nos Estados Unidos estão trabalhando com a tecnologia, que hoje é comercializada em países como Estados Unidos, Japão, China, Canadá e, desde o final de junho, também no Brasil, pela ProGenética.

“A biópsia líquida é uma realidade mundial que não surgiu agora, é fruto de anos de pesquisa. Fora do Brasil ela já é usada mais amplamente, e acredito que em pouco tempo também vai se tornar uma prática na clínica no país”, prevê a biofarmacêutica Cecilia Schoot, representante global da Astrazeneca, uma das companhias que investem pesado nessa tecnologia.

A nova tecnologia ainda não substitui a biópsia de tecido para caracterizar o tipo de tumor, mas agiliza a decisão sobre o tratamento e pode ser uma alternativa nos casos em que a biópsia tradicional não pode ser feita por algum motivo, como por dificuldade de acesso ao tumor e má qualidade ou quantidade insuficiente da amostra de tecido.

As principais vantagens dessa técnica são a praticidade e o fato de ela não ser invasiva, em comparação com as biópsias tradicionais, que dependem de incisões e da retirada de tecido para análise.

“A biópsia líquida dá a possibilidade de identificar a doença em pacientes nos quais normalmente não conseguiríamos”, comenta Cecilia. Segundo a pesquisadora, a tecnologia tem grande apelo principalmente para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, entre os quais cerca de 20% não conseguem passar pela biópsia tradicional por dificuldade de acesso ao tumor.

Na prática clínica, a biópsia líquida é indicada antes da biópsia de tecido para o paciente diagnosticado com câncer. O teste busca por biomarcadores associados a tipos específicos de tumor. A tecnologia apresenta sensibilidade muito semelhante à da biópsia tradicional, podendo detectar ainda biomarcadores para resistência a drogas, fenômeno que pode ocorrer no curso da doença.

Um estudo recente conduzido na Universidade da Califórnia (ESA) e divulgado na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) analisou tecido e sangue de mais de 15 mil pacientes com cerca de 50 tipos de tumores e confirmou a alta sensibilidade da biópsia líquida, mostrando padrões altamente similares na distribuição de mutações entre os dois tipos de amostras. O experimento identificou mutações com biomarcadores associados a drogas-alvo aprovadas para uso pelo FDA em 49% dos pacientes testados, além de detectar a presença da mutação T790M, associada à resistência a medicamentos usados contra o câncer de pulmão.

“As vantagens da biópsia líquida são inúmeras em relação à biopsia tradicional, embora ainda não possamos descartar a segunda”, diz o líder do estudo, Philip Mack. “Essa tecnologia nos provê a oportunidade única de monitorar os mecanismos de resistência que são importantes para a terapia durante a progressão da doença.”

Um dos testes de biópsia líquida mais usados é a detecção de mutações no gene EGFR em pacientes com câncer de pulmão, modalidade oferecida no Brasil pela ProGenética. Normalmente, o EGFR ajuda as células a crescer e se dividir, mas, quanto alterado, faz com que elas se proliferem mais rapidamente. Pacientes com mutações nesse gene têm melhor resposta quando tratados com medicamentos específicos, como inibidores de tirosina quinase (inibidores de TKI), que proporcionam mais tempo de sobrevida e uma melhor qualidade de vida. Se o teste da biópsia líquida der positivo para esse marcador, o paciente é candidato a essa terapia-alvo – que não teria o mesmo efeito caso ele não tivesse a mutação. Outro teste que pode ser feito para monitorar a doença é a identificação da mutação T790M, relacionada à resistência a esse tratamento. Se o paciente tiver a mutação, podem ser prescritos medicamentos especiais para ele, como o osimertinibe (Tagrisso), já aprovado nos EUA, na Europa e no Japão e sob análise da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil.

Hoje são conhecidos mais de 200 biomarcadores com papel crucial no desenvolvimento do câncer, segundo estudo publicado na Science. Um experimento recente conduzido por pesquisadores do Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center (EUA), publicado na JAMA, mostrou que a biópsia líquida é altamente sensível na detecção dessas mutações, com uma taxa de 100% de acurácia para identificar alterações no EGFR e em outro gene comumente mutado, o KRAS, e de 79% para a T790M – valores superiores aos obtidos hoje com a biópsia de tecido. A eficácia do teste é tanta que, depois desse estudo, a instituição passou a oferecer a biópsia líquida para todos os pacientes com câncer de pulmão.

Por outro lado, se a biópsia líquida der negativa para a presença de biomarcadores conhecidos, o paciente segue para a confirmação com a biópsia tradicional, quando possível. Caso a confirmação com a biópsia tradicional ainda dê negativa, o médico descarta o tratamento específico para biomarcadores e encaminha o paciente para uma terapia mais geral, como a quimioterapia.

“O caminho do tratamento do câncer é a personalização. A biópsia líquida entra como uma opção menos invasiva para a identificação desses biomarcadores para selecionar qual o tratamento mais indicado a cada paciente”, explica o oncologista clínico Daniel Herchenhorn, do Grupo Oncologia D’Or.

Mariano Zalis, geneticista, professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e sócio da ProGenética,  ressalta ainda a importância do teste para monitorar o quadro do paciente. “A biópsia líquida permite acompanhar o desenvolvimento do quadro da doença de uma maneira que seria impossível usando a biópsia tradicional”, pontua. “Conseguimos, com um simples exame de sangue, monitorá-lo longitudinalmente, fazendo testes a cada 15 dias, por exemplo, para verificar se ele desenvolveu resistência aos medicamentos.” Outra aplicação do teste é após a cirurgia de remoção do tumor, para auxiliar no prognóstico: “Se após a operação houver DNA tumoral circulando no sangue, pode ser um indicativo de que a doença se tornou metastática”, explica Zalis.

Os testes de biópsia líquida são alvo hoje de testes clínicos pelo mundo todo. No Brasil não é diferente. No Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), o oncologista e pesquisador Marcelo Reis tem usado o método para identificar o risco de recidiva em pacientes com carcinoma hepatocelular candidatos ao transplante de fígado. A doença, quinta neoplasia mais frequente e a terceira causa de câncer no mundo, em sua fase avançada tem como único tratamento o transplante e um alto índice de recidiva após esse procedimento. “Isso ocorre porque o paciente já tinha doença metastática no momento da cirurgia, mas não foi detectada”, explica o pesquisador. “Com a biópsia líquida podemos medir a quantidade de DNA tumoral na corrente sanguínea e inferir se a doença já está espalhada. Assim conseguimos evitar o desperdício de um órgão que seria destinado a um paciente que não vai ter resposta.”

Reis tem usado a biópsia líquida no experimento também após o transplante, para detectar mais precocemente uma possível recidiva. O teste vem sendo aplicado em intervalos de 2, 4 e 6 meses após a cirurgia. “Detecção precoce é a palavra- chave em qualquer etapa do câncer, desde o diagnóstico inicial até a detecção de recidiva”, afirma.

Um estudo publicado na Science Translation Medicine, conduzido com 55 mulheres com câncer de mama tratadas com cirurgia e quimioterapia, mostrou que a biópsia líquida foi capaz de detectar a reincidência da doença oito meses antes de as primeiras evidências aparecerem nos exames convencionais.

A biópsia líquida pode ser usada ainda como uma ferramenta para compreender melhor a heterogeneidade do tumor. Pela biópsia tradicional, apenas uma fração pequena do tumor é coletada para análise, mas sabe-se que um mesmo câncer pode apresentar diferentes regiões com padrões genéticos distintos que podem não estar presentes na amostra de tecido analisada. Por outro lado, com a biópsia líquida é possível ter uma noção geral do tumor a partir do DNA que se desprende de toda a sua extensão.

Desafios e custos

A tecnologia, no entanto, ainda enfrenta alguns desafios técnicos. A amostra de sangue precisa ser analisada até duas horas após a coleta para que o DNA não degrade. A sensibilidade para detecção do DNA tumoral também varia de acordo com o tipo de câncer, sendo menos sensível para alguns. Mas empresas têm investido pesado para vencer essas barreiras. A Astrazeneca, por exemplo, já estuda uma nova forma de armazenamento das amostras, em frascos especiais que aumentam a sua durabilidade.

“Ainda podemos melhorar a biópsia líquida, tornando-a mais sensível, efetiva e prática, e temos feito isso, mas no estágio em que estamos hoje ela já está perfeitamente pronta para uso em larga escala”, afirma Cecilia. “Pode ser que, no futuro, ela venha a substituir por completo a biópsia de tecido.”

O custo da biópsia líquida ainda é um impeditivo para a sua incorporação nos sistemas de saúde, embora os preços dos testes caiam a cada ano, acompanhando a tendência observada anteriormente com outros testes genéticos. Hoje um teste de EGFR sai por R$ 1.240,00 no Brasil e é coberto por alguns planos de saúde. No SUS, o caminho ainda é da judicialização.

Cecilia defende que o uso da tecnologia, a longo prazo, representa uma economia nos gastos públicos e privados no tratamento do câncer e afirma que a biópsia líquida é mais barata que a tradicional se levado em conta o contexto. “Hoje a maioria dos médicos vai testando e trocando medicamentos, por erro e acerto. Com a biópsia líquida temos uma oportunidade de não fazer isso e usar direto uma medicação que sabemos que vai responder, sem ter gastos também com problemas que possam ocorrer devido a uma nova biópsia de tecido”, comenta a pesquisadora. “Você não usa nem quimioterapia se não for necessário, então diminuímos os gastos com medicação e com o tempo de tratamento. O sistema inteiro se beneficia com isso. O que acontece hoje é que os governos ficam presos ao preço do teste e não olham para os benefícios para o paciente. Se você colocar nesse sentido, vale a pena.”

De um para todos

Os primeiros testes de biópsia líquida surgiram para detecção de apenas um biomarcador por vez. Os testes disponíveis no mercado brasileiro ainda são dessa modalidade. Mas a tecnologia teve um salto com a incorporação de uma metodologia de análise genética mais ampla, já usada na biópsia de tecido, a chamada next generation sequencing (NGS), que permite analisar inúmeras sequências genéticas simultaneamente e pode tornar o teste mais viável do ponto de vista de custo-efetividade.

“Os testes de biópsia líquida por NGS irão possibilitar a realização de testes clínicos mais gerais”, comenta Reis. “Se você tem um teste que só consegue usar para um grupo muito específico de pacientes, a custo-efetividade será menor, a chance de poder oferecê-lo clinicamente e comercialmente é menor. Com a biópsia líquida por NGS, os testes se tornam mais escaláveis.”

Os avanços na tecnologia de NGS associada à biópsia líquida abrem caminho para um futuro em que ambas poderão constituir uma ferramenta de rastreamento e diagnóstico precoce do câncer de modo de geral, não importando o tipo da neoplasia. “Arrisco dizer que em algumas décadas veremos testes clínicos de uma pessoa só”, diz Cecilia. “A medicina personalizada vai ficar tão específica que vamos olhar para painéis de genes, e não para doenças. Com a ópsia líquida de NGS, vamos olhar para um grupo de mutações de um paciente e tratar essas mutações em vez de um tipo de câncer.”

A mudança de paradigma não está tão distante. Um estudo clínico de fase 3 apresentado na ASCO deste ano já traz essa lógica. Batizado de My Pathway, o ensaio busca identificar novas indicações para drogas-alvo voltadas a mutações já associadas a alguns tipos de câncer. Em vez de selecionar pacientes por neoplasia, os pesquisadores usaram biópsia líquida por NGS para identificar mutações associadas a câncer. Foram escolhidos para análise quatro biomarcadores (EGFR, HER2, BRAF e Hh) que hoje são alvo no tratamento de câncer de pulmão, mama, melanoma e carcinoma basocelular (pele), respectivamente, mas que estão presentes em outros tipos de câncer também.

As alterações foram analisadas em pacientes com 12 tipos diferentes de neoplasia. Os voluntários foram tratados com os medicamentos-alvo que hoje são aplicados para câncer de mama, pulmão e pele. Os resultados preliminares indicam que as drogas hoje usadas para esses cânceres podem ter resposta positiva para pacientes com outros tipos de câncer que carregam as mesmas mutações. Pacientes portadores de mutações HER2 com câncer biliar, colorretal e de bexiga chegaram a ter redução de 30% do tumor e benefício clínico de 63% a 100%. “Esse tipo de estudo vai ajudar mais pacientes a ter benefício da medicina de precisão”, diz o líder da pesquisa, John D. Hainsworth, do Sarah Cannon Research Institute (EUA).

O médico e pesquisador Peter Johnson, do Cancer Research UK (Reino Unido), prevê um papel marcante para a biópsia líquida na história da medicina. “No futuro, em vez de exames de imagem e biópsias de tecido invasivas, as biópsias líquidas serão usadas para guiar o tratamento de doenças e rastrear tumores ainda não visíveis”, diz. E arrisca: “Estamos falando de uma tecnologia que será o estetoscópio dos próximos 200 anos.”

 

*Texto originalmente publicado na sessão Panorama da edição 32 da Revista Onco&

 

Sofia Moutinho

Jornalista multimídia especializada na cobertura de saúde, ciência, tecnologia e meio ambiente. Formada em jornalismo na UFRJ com pós-graduação pela Fiocruz/COC.