Resultado final de estudos conduzidos com a medicação chinesa importada pelo Ministério da Saúde conclui que a droga tem menos atividade e contém mais impurezas que a medicação usada interiormente

 

Pesquisadores da Unicamp e do Centro Infantil Boldrini completaram os testes com a L-asparaginase chinesa (Leuginase) oferecida pelo Ministério da Saúde (MS) a hospitais da rede pública para o tratamento da leucemia linfoide aguda (LLA), que atinge crianças e adolescentes. O estudo, aceito para publicação no EBioMedicine, mostra que a medicação, que tem estado nas manchetes desde o início 2017, possui mais impurezas em comparação com a usada anteriormente e pode ser menos eficaz no tratamento da doença.

A pesquisa traz análises bioquímicas e experimentos com camundongos comparando a droga chinesa importada pelo MS em caráter emergencial em 2017, para não desabastecer estoques, com a medicação usada anteriormente, a Aginasa, também comprada em caráter emergencial desde 2012.

As análises, realizadas com três exames de espectrometria de massa independentes, sugerem que a medicação chinesa Leuginase possui pelo menos 12 proteínas contaminantes, que representam entre 19 e 37% das proteínas que constituem o medicamento.

A L-asparaginase é um molécula biológica, produzida a partir da bactéria E. coli, que retira o suprimento de asparagina das células cancerosas, impedindo a sua sobrevivência. A bactéria funciona com uma fábrica de medicamento e há mais de um método para a sua fabricação e purificação

A Aginase é produzida a partir de um gene específico no cromossomo da E. coli. Sobre a Leuginase chinesa, não há informação oficial sobre o seu método de produção. Mas os cientistas acreditam que seja por meio da manipulação genética do DNA da bactéria, o plasmídeo, que tem um gene introduzido para sintetizar a asparaginase. Esse método produz mais asparaginase, mas também está mais sujeito a alterações no princípio ativo. Por serem métodos biológicos, não inteiramente controlados, cada um deles pode gerar asparaginases com características diferentes.

Proteínas contaminantes, que podem vir da própria bactéria, são esperadas. Mas os pesquisadores alegam que a droga chinesa contém uma porcentagem de contaminantes inaceitável que oferece risco ao tratamento.

“Esses contaminantes podem interferir no tratamento funcionando como agentes adjuvantes, que levam ao aumento de anticorpos contra a própria L-asparaginase”, comenta um dos pesquisadores, José Andres Yunes, do Centro Infantil Boldrini. “Além disso, os contaminantes têm atividade biológica própria, que pode ser indesejada.”

Entre as proteínas contaminantes encontradas na Leuginase está a beta-lactamase, cuja atividade degrada antibióticos. “Uma criança em uso conjunto de antibiótico e asparaginase pode ter o antibiótico degradado, prejudicando o tratamento, e as demais proteínas contaminantes têm efeitos desconhecidos no organismo”, diz Yunes

Dose menor

A pesquisa testou também a atividade das duas drogas em células in vitro e em camundongos. A ação observada em cultura de células foi semelhante entre as duas drogas. Mas quando injetada em animais, a Leuginase se mostrou inferior, apresentando biodisponibilidade três vezes menor, o que significa que no organismo a quantidade do princípio ativo do medicamento é menor.

“É como usar uma dose abaixo do indicado, no caso três vezes menor”, compara o pesquisador. “Seria como partir a pílula de um remédio em três e usar apenas uma das partes, quando o indicado é usar a pílula toda. Não sabemos a que se deve a menor biodisponibilidade, mas pode ser pela presença de proteínas contaminantes ou por má formulação.”

Em setembro de 2017, uma decisão de um juiz do DF proibiu a compra e a distribuição da Leuginase pelo governo federal sob a justificativa de que não havia provas do efeito da droga em humanos. A distribuição, no entanto, continuou a ser feita.

Segundo o MS, em documento em seu site, a Leuginase já é usada em vários estados desde o início de 2017 sem relatos de problemas. “Na farmacovigilância, até o momento, não houve nenhum registro de efeito adverso que não previsto na literatura científica para as asparaginases”, diz.

A escolha sobre a compra de medicamentos sempre foi dos hospitais, o MS passa apenas a verba. A situação da importação direta da Lueginase foi emergencial. Em um ofício emitido em fevereiro, o MS reafirmou aos secretários estaduais de saúde a responsabilidade sobre essas aquisições e o fim da importação direta da asparaginase.

Entenda a polêmica

Até 2011, o Brasil importava e usava a L-asparaginase do laboratório Bogó, como o nome comercial Elspar fabricada pela MSD. De 2011 a 2012, a medicação passou a ser fabricada pela Lundbeck INC/OSO Biopharmaceutical. Mas em dezembro de 2012, a Bogó perdeu a licença do medicamento na Anvisa e pediu nova licença, dessa vez do medicamento Aginasa, que ainda não havia sido usado no Brasil, produzido pela japonesa Medac.

Ainda sem registro, o MS começou a importar, em caráter emergencial, a Aginasa depois do pedido da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (Sobope) que alertava para a falta da asparaginase nos hospitais. Em julho de 2013, os hospitais começaram a receber a Aginasa. Mas o laboratório Bogó informou que a importação só aconteceria até 2014 porque ao fabricante japonês iria parar de produzir a substância.

Nesse meio tempo, o MS pediu ao laboratório estudos que comprovassem a eficácia da Aginasa, antes importada em caráter de emergência. A Sobope, em ofício ao MS, e o laboratório alegaram que a Aginasa dispensava de estudos clínicos por ser a mesma fórmula que a medicação anterior da Medac . O MS então fez uma segunda compra de Aginasa para abastecimento até janeiro de 2017.

Mas em maio de 2015 a droga teve o registro na Anvisa reprovado por falta de certificado de boas práticas e registro no país de origem e ausência de relatórios dos estudos clínicos. Além disso, o laboratório Bagó apresentou ao MS um novo valor para o medicamento, com reajuste de 30,61% em relação ao preço do contrato anteriormente.

Assim, o MS realizou uma licitação para compra da asparaginase com outros laboratórios e selecionou a chinesa Beijing/Xetley, que produz a Leuginase. Segundo o ministério, a droga chinesa foi escolhida por ser R$ 17 milhões mais barata que o segundo concorrente de menor valor e 320 milhões mais em conta que a empresa mais cara, que fabrica uma versão mais moderna da droga, a PEG-Asparaginase (Oncaspar).

Em janeiro de 2017, o MS importou pela primeira vez, em caráter emergencial, a Leuginase chinesa e logo recebeu críticas de médicos e pesquisadores, encabeçados pelo Centro Infantil Boldrini. Entre as principais queixas estava a falta de estudos clínicos conduzidos com a droga, que em experimentos privados teria se mostrado não tão pura quanto as usadas anteriormente.

O centro Boldrini e outras instituições começaram a importar a medicação de outros fabricantes. O hospital pediátrico passou a comprar a versão mais moderna e cara da droga, a PEG-asparaginase (Oncaspar) do laboratório alemão Sigma-Tau/ Baxter.

“A decisão de comprar uma droga baseada somente no seu preço não é segura”, diz o estudo da Unicamp e do Boldrini. “Países em desenvolvimento estão especialmente vulneráveis a alternativas mais baratas que perdem em qualidade e segurança.”

Sofia Moutinho

Jornalista multimídia especializada na cobertura de saúde, ciência, tecnologia e meio ambiente. Formada em jornalismo na UFRJ com pós-graduação pela Fiocruz/COC.