Neste ano em Atlanta tivemos a exposição de algumas novidades importantes no tópico das gamopatias monoclonais, em específico no tema do mieloma múltiplo. Neste artigo, chamo a atenção para alguns trabalhos que foram apresentados no principal congresso mundial de hematologia, da Associação Americana de Hematologia (ASH), permeando a implementação
diagnóstica, o tratamento de pacientes com novo diagnóstico e o tratamento na recaída do mieloma múltiplo. Não serão discutidos estudos importantes com Car-T Cells, tema de outro artigo da revista Onco& desta edição.

No âmbito do diagnóstico em mieloma, Keane N. e colaboradores apresentaram resumo oral do número 393, com título “MYC Translocations Identified by Sequencing Panel in Smoldering Multiple Myeloma Strongly Predict for Rapid Progression to Multiple Myeloma’’,  identificando um marcador que prediz quais pacientes com mieloma indolente (MMs) ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) progridem rapidamente para mieloma ativo. Foi realizada uma análise extensa dos possíveis marcadores de alto risco de progressão em casos MMs e GMSI que não progrediram em pelo menos dez anos de seguimento que se beneficiariam de tratamento precoce.

Foram incluídas amostras de um biobanco de discrasias de células plasmocitárias para identificar: genes ativos por análise de codificação de éxons, anormalidades do número
de cópias com relevância clínica e regiões próximas das cadeias de imunoglobulinas IgH, IgK, IgL e locus MYC para identificar variantes estruturais relevantes (SVs). Identificou-se que os pacientes MMs e que possuíam MYC–SV tiveram tempo para progressão significativamente menor do que os que não possuíam tal alteração (11,5 meses versus 61 meses; p<0,0001).
Em análise multivariada no grupo de alto risco genético e presença de biomarcadores de progressão, confirmou-se MYC-SV como variável independente de progressão para mieloma múltiplo ativo (hazard ratio=7, 95% intervalo de confiança 3,6- 13,7, p=0,00001).

Outro estudo em pacientes com mieloma de novo diagnóstico foi apresentado por Mateos MV e colaboradores como “Late Break Abstract” número-4. Trata-se de estudo fase 3 randomizado desenvolvido para identificar se a associação de daratumumabe com a clássica combinação de
bortezomibe, melfalano e dexametasona (VMP) seria superior à VMP em pacientes com mieloma múltiplo não elegíveis ao transplante. Foi randomizado um total de 706 pacientes que realizaram uma das duas combinações (dara-VMP X 9 ciclos+ dara até progressão/toxicidade ou VMP x 9 ciclos). O objetivo primário sobrevida livre de progressão (SLP) foi superior para o grupo que utilizou daratumumabe em combinação com VMP, não sendo atingida a mediana com HR 0,5 (95% CI: 0,38-0,65); P < ,0001, resultando em uma redução de 50% de chance de progressão com seguimento de 18 meses, sendo que o braço VMP resultou em SLP de 18,1 meses. A combinação foi bem tolerada, e os investigadores concluíram que o resultado embasa a combinação dara-VMP como o novo standard de tratamento para pacientes com novo diagnóstico de mieloma não elegíveis ao transplante. No estudo de número 433 foram  apresentados os resultados iniciais por Zweegman S. e colaboradores, sob o título ‘’Ixazomib-Thalidomide-Low Dose Dexamethasone (ITd) Induction Followed By Maintenance Therapy with Ixazomib or Placebo in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation; Initial Results from the Randomized Phase II HOVON-126/Nmsg 21.13 Trial’’.

Nesse estudo, os investigadores testaram de forma prospectiva não randomizada a combinação tripla envolvendo ixazomibe, talidomida e dexametasona e a manutenção com ixa ou placebo em pacientes não elegíveis ao transplante. Como objetivos primários foram testadas as  hipóteses de superioridade na sobrevida livre de progressão para a manutenção com ixazomibesobre o placebo e a determinação da taxa de resposta global após aindução. Ainda com seguimento curto de 17 meses, foi demonstrado que o tratamento de indução com ITd resultou em uma elevada taxa de resposta global (81%) considerando melhor que resposta parcial, e 44% dos pacientes obtendo respostas superiores à resposta parcial muito boa. A terapia demonstrou efetividade relativa à taxa de resposta tanto nos pacientes frágeis quanto nos de alto risco citogenético.

Os eventos adversos foram aceitáveis, com descontinuação da terapia por toxicidade em 13% de todos os casos, sem diferença estatística baseada no grau de fragilidade. É uma terapia  interessante pelo custo-benefício e pela facilidade aos pacientes, por se tratar de medicações orais. Já para os pacientes recaídos, Stewart AK e colaboradores apresentaram estudo número 743 com o título “Overall Survival (OS) of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Treated with Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (KRd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd): Final Analysis from the Randomized Phase 3 Aspire Trial’’. Essa análise foi a avaliação final do estudo randomizado ASPIRE. Após seguimento mediano de 67 meses para ambos os braços, observou-se uma mediana de sobrevida global (SG) com intervalo de confiança 95% de 48,3 (42,4-52,8) meses para KRd versus 40,4 (33,6-44,4) meses para Rd (Hazard ratio, 0,79; IC95%, 0,67-0,95;1-cauda p=0,0045). A mediana de SG foi 11,4 meses maior para KRd vs Rd em pacientes que receberam apenas uma linha prévia, e 6,5 meses maior em vantagem para KRd para pacientes que receberam de duas a três linhas pregressas – o que confirma, portanto, que o uso da combinação carfilzomibe com lenalidomida e dexametasona representou uma redução de 21% no risco de morte quando comparado com a combinação lenalidomida e dexametasona.

Esse é um dos poucos estudos que evidenciaram vantagem na sobrevida global para uma combinação quimioterápica em pacientes com mieloma recaído, sugerindo o protocolo KRd como um dos tratamentos de escolha para tais casos. Outro estudo de grande importância clínica para a implementação profilática foi apresentado por Drayson MT e colaboradores, número 903, com o título “Tackling Early Morbidity and Mortality in Myeloma (TEAMM): Assessing the Benefit of Antibiotic Prophylaxis and Its Effect on Healthcare Associated Infections in 977 Patients’’.

Foram randomizados pacientes para o uso de levofloxacina ou placebo por um período de 12 semanas do início da terapia para mieloma com o intuito de observar se a levofloxacina reduziria os episódios de neutropenia febril e morte em pacientes com novo diagnóstico de mieloma. Foram realizadas avaliações regulares para observar a possível resistência adquirida pelo uso da levofloxacina. O objetivo primário evidenciou benefício significativo para o uso de levofloxacina, com 134 de 488 pacientes (27%) do braço placebo apresentando eventos contra 95 casos de 489 pacientes (19%) do braço com levofloxacina, hazard ratio de 1,52 (IC95% 1,17-1,97) p=0,002. Os pacientes com mieloma múltiplo ativo e sob tratamento quimioterápico quando submetidos a profilaxia por 12 semanas com levofloxacina reduziram significativamente episódios de neutropenia febril e mortes sem aumento de infecções relacionadas com internações ou patógenos nosocomiais.

*Reportagem publicada na Revista onco& Ed.38. Acesse a revista completa aqui.

 

Médico hematologista da Clínica CEHON, Serviço de Hematologia/TMO do Hospital Universitário Professor Edgar Santos Universidade Federal da Bahia (HUPES-UFBA), mestre e doutor pela Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo