A notícia de que uma determinada pessoa tem câncer costuma ser recebida de maneira  extremamente negativa. No caso de um diagnóstico de leucemia aguda, a reação costuma ser
muito pior, uma vez que invariavelmente há necessidade de longos períodos de internação hospitalar e em muitos casos o transplante alogênico de medula óssea (TMO) é a única chance de cura. Muito se melhorou no cuidado e no tratamento das doenças onco-hematológicas nos últimos anos com o surgimento de novos agentes quimioterápicos, anticorpos monoclonais e terapias-alvo, de maneira que a sobrevida dos pacientes e a chance de cura de diversas
doenças aumentaram consideravelmente.

Porém, infelizmente, alguns pacientes não respondem aos tratamentos ou não conseguem encontrar um doador compatível ou apresentam recidiva de sua patologia após o TMO. Nessas situações, o prognóstico é extremamente adverso, sendo muitas vezes recomendada a inclusão desses pacientes em ensaios clínicos de novas drogas ou terapias, ou, em muitos casos, implesmente são oferecidos cuidados paliativos, uma vez que não existem mais opções terapêuticas para eles. Um dos mecanismos da oncogene baseia-se no escape das células tumorais da vigilância de sistema imune do indivíduo, fazendo com que elas proliferem e se disseminem.

Baseado nisso, novas terapias continuam sendo testadas para justamente aumentar a resposta imune do paciente diante das células tumorais. Depois de anos de pesquisa na área de imunoterapia e da constante inovação científica, ocorreu o desenvolvimento das Car-T cells  (chimeric antigen receptor T cells – células T com receptor de antígeno quimérico) e, graças ao emprego delas, muito provavelmente o ano de 2017 poderá representar um marco na história do tratamento da leucemia linfoide aguda B (LLA-B) e dos linfomas de grandes células B. Na hematologia, algo semelhante fora observado somente na virada do século passado, com a incorporação dos inibidores de tirosina quinase no tratamento upfront da leucemia mieloide crônica, fato este que revolucionou o tratamento dessa enfermidade. As Car-T cells representam o mais novo capítulo da imunoterapia.

Células T autólogas do paciente são coletadas e posteriormente modificadas in vitro através de
trans- dução do receptor quimérico (Car) por lentivírus ou retrovírus, de maneira que essas células passem a expressar o Car e reconhecer o antígeno correspondente presente na superfície da célula tumoral, destruindo-as como consequência. Ou seja, o próprio sistema imunológico do paciente passaria a reconhecer a célula tumoral e atacá-la, não havendo necessidade de
nenhuma droga ou agente quimioterápico. Foram anos de pesquisa in vitro aprimorando
a técnica de introdução transgene, melhorando a especificidade do Car, definindo a escolha do melhor antígenoalvo, assim como a efetividade e a ativação das Car-T cells através de sinais coestimulatórios. Após todas essas modificações, foram realizados os primeiros estudos em pacientes com LLA-B e, por fim, a aprovação pelo US Food and Drug Administration (FDA) da utilização de Car-T cells anti-CD19 (tisagenlecleucel) para o tratamento de LLA-B recidivada ou refratária em agosto de 2017.

A utilização das Car-T cells transformou uma sentença de morte desses pacientes, muitos deles já submetidos previamente a transplante alogênico de medula óssea, em um cenário no qual a sobrevida livre de leucemia ultrapassa 90%! Além do tratamento da LLA-B, no segundo semestre de 2017 uma nova CAR-T cell anti-CD19 (axicabtagene ciloleucel) conseguiu também a aprovação do FDA para o tratamento de linfomas de grandes células B refratários ou  recidivados após duas linhas de tratamento, com resultados excepcionais. O processo é complicado e requer uma estrutura hospitalar de excelência e com vasta experiência em cultura celular. O paciente que irá receber as Car-T cells geralmente permanece internado por um período de dois a três meses. Nesse período é realizada a leucoaférese para a coleta das células T, que são isoladas e posteriormente recebem o produto farmacêutico que introduzirá o Car através de transdução pelo vetor viral. Após essa etapa, realiza-se a expansão ex vivo das células T e posteriormente a criopreservação das mesmas, até que as células possam ser infundidas depois de um tratamento de linfodepleção (realizada normalmente com fludarabina e/ou ciclofosfamida).

A grande preocupação antes da infusão celular é com a expansão ex vivo, que deverá atingir um número mínimo de células para que o procedimento seja eficaz, além de garantir que as Car-T cells não se contaminem. Um outro estudo utilizando Car-T cells anti- D19 em pacientes com linfomas avançados e refratários (ZUMA-1) é absolutamente  evolucionário,uma vez que as células foram infundidas em 22 centros de tratamento oncológico diferentes, com a produção das Car-T cells centralizada em um centro único. Ou seja, o próprio centro onde o paciente  realiza o seu tratamento poderia realizar a leucoaférese, enviar as células coletadas para o centro produtor das Car-T cells, recebendoas posteriormente à sua manipulação para a infusão no momento oportuno.

Esse estudo conseguiu produzir as Car-T cells em 99% dos casos e possibilitaria que um grande número de pacientes se beneficiasse dessa terapia, sem se deslocar de seu hospital, mantendo a qualidade na produção do produto. Diversos laboratórios farmacêuticos e diversos centros de excelência em oncologia continuam pesquisando e modificando as Car-T cells, objetivando produzir Car-T cells melhores (de 4a geração) através da ampliação da sua seletividade (Car-T ells biespecíficas), da sua potência (armoured Car-T cells) ou aumentando a sua segurança (induzindo genes suicidas para serem ativados em caso de toxicidade inaceitável das Car-T cells) em diversos ensaios clínicos. As pesquisas também visam à utilização de novos antígenos-alvo para o emprego das Car-T cells, como o CD30 nos linfomas de Hodgkin, CD138 e
BCMA no mieloma múltiplo, CD22 também nas LLA-B, CD33 na leucemia mieloide aguda, etc. Além da utilização na hematologia, o emprego das Car-T cells vem sendo testado com resultados promissores em diversos tumores não hematológicos.

Entretanto, embora extremamente promissora, a utilização das Car-T cells não é isenta de  eventos adversos, que muitas vezes sãograves e podem ser até fatais. A mais grave complicação da utilização das Car-T cells é a síndrome de liberação de citocinas, de mecanismo
ainda não totalmente esclarecido, que ocorre entre o terceiro e o sétimo dia após a infusão das  ar-T cells, mas que atinge graus 3-4 em mais de 40% dos pacientes, requerendo tratamento específico com imunomoduladores. Outros eventos adversos comumente observados são as toxicidades neurológicas, sendo a encefalopatia uma das mais comuns (30-40%) e que pode ser muito grave e até fatal. Outros efeitos colaterais comumente encontrados nos pacientes que receberam as Car-T cells anti-CD19 são as citopenias prolongadas e a grave hipogamaglobulinemia que pode ocorrer e que, em muitos casos, pode persistir enquanto as Car-T cells estiverem circulando, o que requer tratamento com infusão mensal e indefinida de imunoglobulina humana.

Outro aspecto não menos importante é o custo implicado com essa modalidade terapêutica. O preço do produto isoladamente é extremamente caro (superior a 400 mil dólares), o que impõe um desafio enormes às seguradoras e fontes pagadoras. No entanto, outros aspectos devem ser levados em conta, como os custos da leucoaférese, expansão ex vivo das células T, criopreservação e infusão das mesmas, sem contar o tratamento dos graves efeitos colaterais, que, infelizmente, são bastante comuns e muitas vezes requerem suporte intensivo, utilização de tratamento imunomodulador e também de reposição de imunoglobulina humana por longos períodos. Dessa maneira, os ensaios clínicos são fundamentais para o aprimoramento das Car-T cells, para que elas possam ser mais potentes e provocar menos danos, assim como também identificar quem é o paciente que poderia se beneficiar mais com essa terapia e qual o melhor momento para a utilização das Car-T cells.

Em suma, a busca pela cura do câncer continua sendo o maior objetivo de todas as linhas de pesquisa dos cientistas que trabalham na área de oncologia. Graças a essa nova modalidade terapêutica, a cura de algumas doenças onco-hematológicas hoje está um pouco mais próxima. Uma nova fronteira no tratamento onco-hematológico foi ultrapassada com a incorporação das Car-T cells e, com certeza, nos próximos anos, a maneira como trataremos os nossos pacientes será reescrita.

*Reportagem publicada na Revista onco& Ed.38. Acesse a revista completa aqui.

Hematologista do Acreditar e coordenador do Unidade de TMO Pietro Albuquerque – ICDF